March 4, 2024

Ο επιγενετικός ρυθμιστής MOF οδηγεί τον μεταβολισμό των μιτοχονδρίων, σύμφωνα με νέα μελέτη

Ο επιγενετικός ρυθμιστής MOF οδηγεί τον μεταβολισμό των μιτοχονδρίων

Τα υγιή μιτοχόνδρια που υπάρχουν ως ένα επιμήκη δίκτυο (αριστερά πλαίσια) κατακερματίζονται και λειτουργικά ανεπαρκή μετά τη γενετική εξάντληση των MOF και COX17 (δεξιά πλαίσια). Μικροσκοπικές εικόνες ανοσοφθορισμού εμβρυϊκών ινοβλαστών ποντικού. Credit: MPI Ανοσοβιολογίας και Επιγενετικής, Akhtar

Ο περίπλοκος έλεγχος του κυτταρικού μεταβολισμού βασίζεται στη συντονισμένη και αρμονική αλληλεπίδραση μεταξύ του πυρήνα και των μιτοχονδρίων. Από τη μια πλευρά, τα μιτοχόνδρια είναι το κέντρο για την παραγωγή βασικών μεταβολιτών, οι οποίοι εκτός του ότι είναι απαραίτητοι για την κάλυψη των ενεργειακών απαιτήσεων του κυττάρου, χρησιμεύουν και ως δομικά στοιχεία για την κατασκευή γενετικών και επιγενετικών τοπίων στον πυρήνα. Από την άλλη πλευρά, τα περισσότερα μιτοχονδριακά μεταβολικά ένζυμα κωδικοποιούνται από το πυρηνικό γονιδίωμα, γεγονός που καθιστά τη λειτουργία αυτών των δύο οργανιδίων σε μεγάλη αλληλεξάρτηση μεταξύ τους.

Η επικοινωνία μεταξύ των οργανιδίων ευνοείται από μόρια που κινούνται μεταξύ αυτών των δύο διαμερισμάτων. Η ακετυλοτρανσφεράση ιστόνης MOF, ένα ένζυμο και ένας κλασικός επιγενετικός ρυθμιστής, είναι ένας περιπλανώμενος ανάμεσα σε αυτούς τους δύο κόσμους.

Μια ομάδα ερευνητών από το Ινστιτούτο Ανοσοβιολογίας και Επιγενετικής Max Planck, σε συνεργασία με επιστήμονες από τα Πανεπιστήμια του Φράιμπουργκ και της Βόννης, αποκαλύπτει τώρα την κρίσιμη επίδραση του MOF στην κυτταρική φυσιολογία και λειτουργία σε διαμερίσματα έξω από τον πυρήνα.

Η μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό μεταβολισμό της φύσης, αποκαλύπτει τον κρίσιμο ρόλο του MOF στη διατήρηση της ακεραιότητας των μιτοχονδρίων μέσω μιας διαδικασίας που ονομάζεται ακετυλίωση πρωτεΐνης. Τα ευρήματα ρίχνουν φως στον συγκεκριμένο μηχανισμό που είναι υπεύθυνος για τη ρύθμιση της ακετυλίωσης της μιτοχονδριακής πρωτεΐνης και εμβαθύνουν την κατανόηση του τρόπου με τον οποίο τα κύτταρα προσαρμόζουν τη μεταβολική τους παραγωγή.

Το MOF ως μοριακή γέφυρα μεταξύ επιγενετικής και μεταβολισμού

“Η MOF είναι μια εξαιρετικά διατηρημένη πρωτεΐνη. Την βρίσκουμε στη Drosophila, σε ποντίκια και στον άνθρωπο. Μαζί με άλλα μόρια, σχηματίζει ένα σύμπλεγμα που ακετυλιώνει τις πρωτεΐνες ιστόνης και έτσι προάγει τη μεταγραφική ενεργοποίηση. Στον πυρήνα, το DNA μας είναι τυλιγμένο γύρω από αυτές τις ιστόνες και σχηματίζει χρωματίνη», εξηγεί η Ασίφα Αχτάρ. Ο Akhtar είναι διευθυντής του Freiburg MPI Immunobiology and Epigenetics και μέλος του CIBSS Cluster of Excellence, Center for Integrative Biological Signaling Studies στο Πανεπιστήμιο του Freiburg.

«Η δραστηριότητα MOF συνδέει ομάδες ακετυλίου σε ιστόνες, χαλαρώνοντας τη συμπίεση της χρωματίνης στον πυρήνα και καθιστώντας τα γονίδια αναγνώσιμα».

Σε προηγούμενες μελέτες, το εργαστήριο της Asifa Akhtar ήταν σε θέση να ανιχνεύσει το MOF και αρκετές από τις σχετικές πρωτεΐνες του στα μιτοχόνδρια. Ωστόσο, η ακριβής επίδραση της ενζυματικής δραστηριότητας MOF στη μιτοχονδριακή λειτουργία και στον κυτταρικό μεταβολισμό είναι άγνωστη.

«Η παρατήρηση ότι το MOF εντοπίστηκε έξω από τον πυρήνα κίνησε το ενδιαφέρον μας να εξερευνήσουμε τι κάνει αυτή η ακετυλοτρανσφεράση στις μιτοχονδριακές πρωτεΐνες και να μελετήσουμε την ακετυλίωση των πρωτεϊνών ως ένα ευρύτερο φαινόμενο στα μιτοχόνδρια», λέει η Sukanya Guhathakurta, η πρώτη συγγραφέας της μελέτης.

Ο επιγενετικός ρυθμιστής MOF οδηγεί τον μεταβολισμό των μιτοχονδρίων

Τα μιτοχόνδρια είναι γεμάτα με cristae που φιλοξενούν την αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων που παράγει ενέργεια (πάνω πάνελ) και χάνονται σε κύτταρα χωρίς το σύμπλεγμα MOF-KANSL ή COX17 (κάτω πάνελ). Credit: MPI Ανοσοβιολογίας και Επιγενετικής, Akhtar

Ακετυλίωση πρωτεϊνών πέρα ​​από τις πρωτεΐνες ιστόνης

Τώρα, μια συνεργασία μεταξύ της ομάδας της Asifa Akhtar και των ομάδων του Thomas Becker (Uni Bonn) και του Nikolaus Pfanner (Uni Freiburg και CIBSS) έχει βρει έναν θεμελιώδη ρόλο για το MOF στη ρύθμιση της μιτοχονδριακής φυσιολογίας και λειτουργίας.

«Στις μελέτες μας σε ποντίκια, εντοπίσαμε ένα μοναδικό σύνολο μιτοχονδριακών πρωτεϊνών που υφίστανται μια αλλαγή στην κατάσταση ακετυλίωσης μετά την απώλεια του MOF και των συσχετιζόμενων συμπλεγμάτων του, οδηγώντας σε έναν καταρράκτη μιτοχονδριακών ελαττωμάτων, συμπεριλαμβανομένου κατακερματισμού και μείωσης της πυκνότητας κορυφογραμμής και οξειδωτικής αλλοίωσης φωσφορυλίωση», λέει ο Guhathakurta.

Η λειτουργία των μιτοχονδρίων είναι απαραίτητη για την παραγωγή κυτταρικής ενέργειας και πολλές φυσιολογικές διεργασίες. Η απορρύθμιση της μιτοχονδριακής φυσιολογίας και λειτουργίας έχει εμπλακεί σε διάφορες ασθένειες όπως ο καρκίνος, η καρδιακή ανεπάρκεια και οι νευροεκφυλιστικές διαταραχές.

Πολύ λίγα είναι γνωστά για το πώς η ακετυλίωση των μιτοχονδριακών πρωτεϊνών μεταβάλλει τις βιοχημικές τους ιδιότητες και τις λειτουργικές τους συνέπειες. Η ομάδα του Freiburg δείχνει ότι η COX17 είναι ένας σημαντικός στόχος της ακετυλίωσης που προκαλείται από το MOF. Το COX17 βοηθά να σχηματιστεί ένα κρίσιμο μέρος της διαδικασίας παραγωγής ενέργειας στα μιτοχόνδρια, που ονομάζεται σύμπλοκο IV. Αυτό το σύμπλεγμα είναι ζωτικής σημασίας για την παραγωγή ενέργειας μέσω οξειδωτικής φωσφορυλίωσης στα κύτταρα.

“Δείχνουμε ότι η ακετυλίωση της COX17 διεγείρει τη λειτουργία της, υπογραμμίζοντας τη σημασία της ακετυλίωσης πρωτεΐνης στη ρύθμιση της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, ενώ η απώλεια της ακετυλίωσης την εξασθενεί, επιδεικνύοντας ένα άνευ προηγουμένου κέρδος λειτουργίας μέσω ακετυλίωσης μιας μιτοχονδριακής πρωτεΐνης. Αυτό αντιπροσωπεύει ένα σημαντικό άλμα προς τα εμπρός στην την κατανόησή μας για το πώς οι επιγενετικοί ρυθμιστές όπως το MOF επηρεάζουν τον κυτταρικό μεταβολισμό», λέει η Asifa Akhtar.

Ο επιγενετικός ρυθμιστής MOF οδηγεί τον μεταβολισμό των μιτοχονδρίων

Teaser εικόνα: Υγιή κύτταρα με ένα δίκτυο επιμήκων μιτοχονδρίων. Credit: MPI Immunobiology and Epigenetics, Freiburg

Οι ασθενείς με μεταλλάξεις MOF παρουσιάζουν μιτοχονδριακά ελαττώματα

Οι συνέπειες αυτής της ανακάλυψης είναι εκτεταμένες και υποδηλώνουν ότι η ισορροπία της ακετυλίωσης πρωτεΐνης στα μιτοχόνδρια μπορεί να είναι ένας κρίσιμος παράγοντας για την προστασία των κυττάρων από μεταβολική καταστροφή.

Αυτή η νέα ιδέα προκαλεί τη συμβατική σκέψη σχετικά με τον ρόλο των επιγενετικών παραγόντων και την επίδρασή τους στην κυτταρική λειτουργία. Ωστόσο, η έρευνα όχι μόνο εμβαθύνει την κατανόησή μας για τη μιτοχονδριακή βιολογία. Ρίχνει επίσης φως στις μοριακές οδούς που οδηγούν τις παθολογίες σε μια αναπτυξιακή διαταραχή, κάτι που μπορεί να βοηθήσει να ανοίξει ο δρόμος για πιθανές θεραπευτικές παρεμβάσεις στο μέλλον.

Η ομάδα επέκτεινε τα ευρήματά της σε ποντίκια σε ανθρώπους ασθενείς που έφεραν μεταλλάξεις στην κωδικοποιητική αλληλουχία του γονιδίου MOF. Οι ασθενείς υποφέρουν από παγκόσμια αναπτυξιακή καθυστέρηση, διανοητική αναπηρία, επιληψία και άλλες αναπτυξιακές ανωμαλίες.

«Ήμασταν πολύ ενθουσιασμένοι που είδαμε ότι μπορούσαμε να αντιστρέψουμε εν μέρει τα αναπνευστικά ελαττώματα σε ινοβλάστες που προέρχονται από ασθενείς με το μιμητικό ακετυλίωσης COX17 ή τη μιτοχονδριακή δεξαμενή MOF», λέει η Sukanya Guhathakurta για τα πειράματα κυτταροκαλλιέργειας που έκαναν με τους ασθενείς. υλικό.

Οι ερευνητές του Φράιμπουργκ είναι πεπεισμένοι ότι αυτά τα ευρήματα θα μπορούσαν να προσελκύσουν το ενδιαφέρον ιατρικών ερευνητών. Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία είναι γνωστό ότι συμβάλλει σε μια κατηγορία ασθενειών και αυτή η μελέτη αποκαλύπτει μια δυνητικά σημαντική σχέση μεταξύ της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας και των αναπτυξιακών διαταραχών.

Περισσότερες πληροφορίες:
Η ακετυλίωση της COX17 μέσω του συμπλέγματος MOF-KANSL προάγει την ακεραιότητα και τη λειτουργία των μιτοχονδρίων. μεταβολισμό της φύσης (2023). DOI: 10.1038/s42255-023-00904-w

Παρέχεται από το Ινστιτούτο Ανοσοβιολογίας και Επιγενετικής Max Planck

Παραπομπή: Ο επιγενετικός ρυθμιστής MOF οδηγεί τον μιτοχονδριακό μεταβολισμό, δείχνει νέα μελέτη (2023, 9 Οκτωβρίου) που ανακτήθηκε στις 9 Οκτωβρίου 2023 από https://phys.org/news/2023-10-epigenetic-mof-mitochondrial- metabolism.html

Αυτό το έγγραφο υπόκειται σε πνευματικά δικαιώματα. Εκτός από κάθε δίκαιη συναλλαγή για σκοπούς ιδιωτικής μελέτης ή έρευνας, κανένα μέρος δεν επιτρέπεται να αναπαραχθεί χωρίς γραπτή άδεια. Το περιεχόμενο παρέχεται μόνο για ενημερωτικούς σκοπούς.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *