February 24, 2024

Η ανακάλυψη αποκαλύπτει ότι το σύνδρομο εύθραυστου Χ αρχίζει να αναπτύσσεται ακόμη και πριν από τη γέννηση

Εύθραυστο

Μια νέα μελέτη που δημοσιεύτηκε σήμερα στο περιοδικό Νευρώνας Ερευνητές στο Πανεπιστήμιο του Wisconsin-Madison έδειξαν ότι η FMRP, μια πρωτεΐνη με ανεπάρκεια σε άτομα με σύνδρομο εύθραυστου Χ, παίζει ρόλο στη λειτουργία των μιτοχονδρίων, μέρος ενός κυττάρου που παράγει ενέργεια, κατά την προγεννητική ανάπτυξη. Τα αποτελέσματά τους αλλάζουν ριζικά τον τρόπο με τον οποίο οι επιστήμονες κατανοούν την αναπτυξιακή προέλευση του συνδρόμου εύθραυστου Χ και προτείνουν μια πιθανή θεραπεία για τα εγκεφαλικά κύτταρα που έχουν υποστεί βλάβη από τη δυσλειτουργία.

Η μελέτη, με επικεφαλής τέσσερις μεταδιδακτορικούς υποτρόφους, τους Minjie Shen, Carissa Sirois, Yu (Kristy) Guo και Meng Li, που εργάζονται στο εργαστήριο του Xinyu Zhao, καθηγητή νευροεπιστήμης και νευροαναπτυξιακών ασθενειών ερευνητή στο UW–Madison Waisman Center, ανακάλυψε ότι το FMRP ρυθμίζει ένα γονίδιο που ονομάζεται RACK1 για την προώθηση της μιτοχονδριακής λειτουργίας. Χρησιμοποιώντας ένα φάρμακο για τη βελτίωση της μιτοχονδριακής λειτουργίας, κατάφεραν να διασώσουν εγκεφαλικά κύτταρα που είχαν καταστραφεί από την έλλειψη FMRP.

Τα άτομα με FXS μπορεί να έχουν αναπτυξιακές καθυστερήσεις (να μην κάθονται, να περπατούν ή να μιλάνε στην αναμενόμενη ηλικία), καθώς και διανοητικές αναπηρίες, μαθησιακές δυσκολίες και ήπια έως σοβαρά κοινωνικά και συμπεριφορικά προβλήματα. Περίπου οι μισοί έχουν επίσης διαγνωστεί με διαταραχή του φάσματος του αυτισμού.

Σε προηγούμενη έρευνα, ο Zhao διαπίστωσε ότι τα μιτοχόνδρια σε ποντίκια με ανεπάρκεια FMRP που μιμείται το FXS ήταν μικρότερα και ανθυγιεινά. Σκάβοντας βαθύτερα, ανακάλυψαν επίσης ότι το FMRP ρυθμίζει τα γονίδια που εμπλέκονται στη μιτοχονδριακή σχάση-σύντηξη, μια διαδικασία κατά την οποία τα μιτοχόνδρια συγχωνεύονται σε μεγαλύτερο σχήμα για να παράγουν περισσότερη ενέργεια για το κύτταρο.

Για τη μελέτη, οι ερευνητές ανέπτυξαν εγκεφαλικά κύτταρα που ονομάζονται νευρώνες που αναπτύχθηκαν από επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα. Επειδή τα βλαστοκύτταρα προέρχονταν από άτομα με FXS, οι ερευνητές μπόρεσαν να μελετήσουν την ανάπτυξη της διαταραχής σε κυτταρικό επίπεδο, προσδιορίζοντας εάν τα μιτοχόνδρια στα ανθρώπινα κύτταρα παρουσίαζαν παρόμοια προβλήματα με αυτά στα ποντίκια.

«Και στην πραγματικότητα, ανακαλύψαμε ότι οι ανθρώπινοι νευρώνες έχουν επίσης κατακερματισμένα (μικρότερα) μιτοχόνδρια», λέει ο Zhao. Βρήκαν επίσης λιγότερα μιτοχόνδρια σε νευρώνες που προέρχονται από ασθενείς με FXS, τα οποία δεν είδαν σε νευρώνες από ποντίκια που μοντελοποίησαν το FXS.

“Στους ανθρώπινους νευρώνες, υπάρχει διπλό έλλειμμα. Όχι μόνο στη σχάση-σύντηξη, αλλά πιθανώς και στην παραγωγή μιτοχονδρίων”, λέει ο Zhao.

Αν και το FMRP είναι γνωστό από καιρό ότι εμπλέκεται σε βάθος στο FXS, η νέα ανακάλυψη υποδεικνύει έναν ρόλο της πρωτεΐνης στην πρώιμη ανάπτυξη της πάθησης.

Τα συμπτώματα του FXS εμφανίζονται πολύ μετά τη γέννηση του μωρού. Πολλά μωρά φαίνεται να αναπτύσσονται φυσιολογικά πριν εμφανίσουν πιο αργή ανάπτυξη, αυτιστικά χαρακτηριστικά ή αναπτυξιακά ελλείμματα. Τα παιδιά με FXS συνήθως διαγιγνώσκονται σε ηλικία τριών ετών ή μεγαλύτερα.

“Που σημαίνει ότι πολλοί επιστήμονες σκέφτονται ότι το FMRP είναι πιο σημαντικό για την κατάσταση μεταγεννητικής ωρίμανσης”, λέει ο Zhao.

Το FMRP είναι μια πρωτεΐνη που ρυθμίζει τη χρήση του αγγελιοφόρου RNA, ενός είδους λειτουργικού αντιγράφου του DNA που χρησιμοποιείται για την κατασκευή των πρωτεϊνών που κάνουν τα πράγματα να συμβαίνουν στα κύτταρα. Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι πολλοί από τους κλώνους mRNA που αλληλεπιδρούν με το FMRP εμπλέκονται στον αυτισμό, παρέχοντας μια μοριακή σύνδεση μεταξύ του FXS και της διαταραχής του φάσματος του αυτισμού. Απροσδόκητα, πολλά mRNA συνδεδεμένα με FMRP εκφράζονται από γονίδια που ταξινομούνται ως απαραίτητα: γονίδια που είναι πολύ ενεργά κατά την προγεννητική ανάπτυξη αλλά λιγότερο ενεργά μετά τη γέννηση.

“Αυτό σημαίνει ότι το FMRP έχει έναν ρόλο στην προγεννητική ανάπτυξη που δεν είχαμε σκεφτεί πριν”, λέει ο Zhao. “Το γεγονός ότι διαπιστώσαμε ότι το FMRP ρυθμίζει επίσης την προγεννητική ανάπτυξη είναι πραγματικά ενδιαφέρον και στην πραγματικότητα δείχνει ότι αυτό που βλέπουμε στο σύνδρομο εύθραυστου Χ, μερικές από τις επιπτώσεις έχουν ήδη εμφανιστεί κατά την προγεννητική ανάπτυξη.”

Ένα τέτοιο ουσιαστικό γονίδιο είναι το RACK1, που αναγνωρίστηκε για πρώτη φορά για το ρόλο του στο FXS.

«Όταν το RACK1 είναι χαμηλότερο σε εύθραυστο

Χρησιμοποιώντας καλλιεργημένους νευρώνες που προέρχονται από άτομα με FXS για τον έλεγχο για φάρμακα, οι ερευνητές βρήκαν ένα φάρμακο που ονομάζεται λεφλουνομίδη που διόρθωνε τα μιτοχονδριακά ελλείμματα. Η θεραπεία βελτίωσε τη λειτουργία των μιτοχονδρίων και μείωσε την υπερδιέγερση των νευρώνων.

Στη συνέχεια, ο Zhao θέλει να πραγματοποιήσει μια λεπτομερή βιοχημική ανάλυση της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας και να ανακαλύψει ποιες βασικές πρωτεΐνες είναι λιγότερο παρούσες στους νευρώνες που επηρεάζονται από το FXS. Εργάζεται επίσης για να κατανοήσει καλύτερα πώς το RACK1 και η λεφλουνομίδη λειτουργούν για τη διάσωση της μιτοχονδριακής λειτουργίας.

Άλλοι συνεργάτες στη μελέτη περιλαμβάνουν τους ερευνητές του Waisman Center Qiang Chang, Anita Bhattacharyya, Andre Sousa, Daifeng Wang, Donna Werling και τον καθηγητή νευροεπιστήμης UW-Madison, Jon Levine.

Αυτή η έρευνα υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (R01MH118827, R01NS105200, R01MH116582, R01MH118827, R01HD064743, R01NS064025, R01AG060702025, R01AG06702025, 4HD090 256, P50HD105353, R24HD000836 and T32 GM141013) και το Υπουργείο Άμυνας (W81XWH- 22 -1-0621).

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *